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安全性、薬物動態、物性スクリーニング~代表的なスクリーニング法3

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薬効スクリーニングの検出法

効率の良いin vitroスクリーニングを行うためには、アッセイ系に応じた適切な検出法の選定が重要である。
検出法としては、紫外可視法、蛍光法、発光、RI法(ラジオアイソトープ法)などが用いられる。

安全性、薬物動態、物性スクリーニング

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従前は、創薬段階で薬効を中心に化合物を評価した後に、臨床試験の時点で副作用、薬物動態、物性を確認していたが、創薬時に安全性、薬物動態、物性について十分に検討されないままに化合物が選択されてしまうことが多くの開発中止の原因になったため以下の項目も探索スクリーニングに加えられてきている。

・安全性試験
新薬開発過程における安全性評価のための毒性試験は、in silicoによる検索試験、in vitro毒性スクリーニング、続いてin vivo毒性スクリーニングが行われる。

対象となる化合物は、まったく未知の化合物であるから、まず、in vivo HTP-Tox(ハイスループット・トキシコロジー)試験としてin vivo小規模毒性試験を実施し、その結果および関連科学的情報を基にある程度の毒性学的エンドポイントを考究し、その標的となる毒作用に対応するin vitro HTP-Toxシステムを展開してく方法が実施されている。

試験項目としては、in silicoスクリーニングとして、構造毒性相関など、in vitroスクリーニングとして遺伝毒性試験、安全性薬理試験、特定項目毒性試験、in vivoスクリーニングとして小規模毒性試験があげられる。
また、HTP-Toxと並行してトキシコゲノミクス的バイオマーカー検索など分子毒性学的アプローチなども推奨・実践されている。

・薬物動態試験

リード化合物開発に至るまでは、多種類・少量の化合物を用いて薬効スクリーニングと並行して、HTP薬物動態試験を実施し、化合物の選択順位付け、構造活性相関などを検討する。この段階の対象試験項目としては代謝的安定性・CYP阻害性などが中心になる。

試験項目としては、in silicoスクリーニング(代謝物想定、構造活性相関など)、代謝安定性試験(ミクロソーム、肝細胞)、CYP阻害試験、CYP遺伝多形試験、酵素誘導試験、膜透過性試験、トランスポーター試験、PK/PD試験、タンパク結合試験、中枢移行性試験、活性代謝物同定試験、ヒト薬物動態予測などが対象となる。
これらの試験項目は、当該化合物の特性、薬効・毒性試験のデータの状況などにより、順番は前後されて実施されることが多い。

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